KAIST, 비타민 A 대사체로 면역세포 탈진 억제… 뇌종양 면역항암제 효과 높일 가능성 규명

이흥규 교수팀, 올트랜스 레티노산이 CD8 T세포 말기 탈진 막는 원리 밝혀… 항-PD-1 병용 시 치료 효과 확인

암세포와 오래 싸운 면역세포는 지쳐 공격력을 잃는다. 특히 악성 뇌종양에서는 이런 면역세포 탈진 때문에 면역항암제도 제대로 힘을 쓰지 못하는 경우가 많다. KAIST 연구진이 세포의 성장과 면역 기능을 조절하는 비타민 A 유래 물질을 활용해 면역세포가 완전히 지치는 것을 막고, 기존 면역항암제의 효과까지 높일 수 있는 가능성을 찾았다.

KAIST는 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 서울성모병원·건양대학교 의과대학 공동연구진과 함께, 비타민 A가 몸 안에서 실제 기능을 할 수 있는 형태로 바뀐 활성형 대사체인 ‘올트랜스 레티노산(ATRA)’이 뇌종양 안에서 암세포를 직접 찾아 파괴하는 핵심 면역세포인 CD8 T세포가 공격 능력을 거의 잃는 ‘말기 탈진’ 상태로 진행하는 것을 억제하고, 대표적인 면역항암제인 항-PD-1의 치료 효과를 높일 수 있음을 규명했다고 8일 밝혔다.

면역세포 탈진, 난치성 뇌종양 치료의 걸림돌

교모세포종은 수술과 방사선, 항암치료 후에도 재발이 잦은 대표적인 난치성 뇌종양이다. 면역항암제를 사용해도 치료 효과가 제한적인 경우가 많은데, 종양 안으로 들어간 면역세포가 암세포와 오랫동안 싸우면서 점차 기능을 잃기 때문이다. 특히 암세포를 직접 공격하는 CD8 T세포가 오랜 전투로 체력을 모두 소진한 병사처럼 말기 탈진 상태에 이르면 암세포를 죽이는 능력이 크게 떨어지고, 암세포가 면역세포에 거는 ‘브레이크’를 풀어주는 항-PD-1 면역항암제를 사용해도 충분한 치료 효과를 얻기 어렵다.

연구팀은 이미 지쳐버린 면역세포를 다시 깨우는 대신 애초에 완전히 지치지 않도록 만들 수 없을까에 주목했다. 이에 세포의 성장과 분화, 면역 기능 등을 조절하는 활성형 비타민 A 대사체인 ATRA의 역할을 분석했다.

산소가 부족하고 암세포와 오랫동안 접촉하는 뇌종양 환경을 실험실에서 재현한 결과, ATRA에 노출된 CD8 T세포는 말기 탈진 상태로 진행하는 비율이 현저히 낮았다. 또 인터루킨-2, 인터페론 감마, 종양괴사인자 알파 등 면역세포가 서로 신호를 주고받으며 암세포를 공격하는 데 필요한 면역 신호물질을 더 잘 만들어내며 암세포를 죽이는 능력도 유지했다.

연구팀은 ATRA가 면역세포를 지치지 않게 하는 원리도 밝혀냈다. ATRA가 CD8 T세포 안에서 세포의 성장과 기능 유지를 조절하는 내부 신호체계인 ‘WNT/β-카테닌 신호’를 활성화하고, 면역세포가 오랫동안 기능을 유지하는 데 중요한 TCF-1βBD 단백질을 증가시키는 것을 확인했다. β-카테닌을 억제하면 ATRA의 효과가 사라졌고, 반대로 이 신호를 활성화하면 ATRA와 유사하게 T세포 탈진이 줄어들어, ATRA가 CD8 T세포 안의 ‘WNT/β-카테닌-TCF-1βBD 축’을 통해 말기 탈진을 억제한다는 점을 보여준다. 쉽게 말해 ATRA가 면역세포 내부의 ‘기능 유지 스위치’를 켜 암세포와 오래 싸우더라도 배터리가 완전히 방전되지 않도록 돕는 셈이다.

생쥐 뇌종양 모델에서도 효과를 확인했다. ATRA로 조절한 CD8 T세포는 종양 안에서 기능을 더 잘 유지했고, ATRA를 경구 투여한 생쥐에서도 종양 안의 CD8 T세포 수와 기능이 향상됐다. 몸속 종양의 크기와 양을 뜻하는 ‘종양 부담’이 줄면서 생존 기간도 늘었다. CD8 T세포를 제거하면 ATRA의 치료 효과가 사라져, ATRA의 항종양 효과가 CD8 T세포에 크게 의존한다는 점도 확인됐다.

특히 수술 후 재발을 모사한 재발성 뇌종양 모델에서는 항-PD-1만 사용했을 때 치료 효과가 제한적이었지만, ATRA와 항-PD-1을 함께 사용하자 종양 억제와 장기 생존 효과가 크게 향상됐다. 항-PD-1이 면역세포에 걸린 ‘브레이크’를 풀어주는 치료라면, ATRA는 면역세포의 ‘배터리’가 완전히 방전되지 않도록 지켜주는 역할을 하는 셈으로, 이번 연구는 이 두 가지를 함께 활용해 기존 면역치료의 한계를 극복할 수 있는 새로운 병용치료 전략을 제시했다.

사람 교모세포종 환자의 공개 단일세포 유전체 데이터를 분석한 결과에서도, 항-PD-1 치료에 반응한 환자의 CD8 T세포에서 레티노산 반응 유전자와 WNT 신호 관련 유전자가 높게 나타났다. 레티노산 반응성 CD8 T세포가 많은 환자군에서는 면역세포의 탈진 정도가 낮고 생존 결과도 더 좋은 경향을 보여, ATRA 반응성 CD8 T세포 상태가 교모세포종 면역치료 반응과 관련될 가능성을 시사한다.

다만 연구팀은 이번 연구가 환자를 대상으로 ATRA의 치료 효과를 직접 입증한 것은 아니라고 설명했다. 실제 뇌종양 치료에 적용하기 위해서는 적절한 투여 방법과 용량, 안전성, 면역항암제와의 병용 효과 등을 확인하는 추가 임상 연구가 필요하다.

이흥규 교수는 “교모세포종은 면역세포가 종양 안에서 쉽게 지쳐버려 면역치료가 잘 듣지 않는 대표적인 암”이라며 “이번 연구는 활성형 비타민 A 신호가 CD8 T세포의 말기 탈진을 막고 항암 기능을 유지하도록 돕는 분자 원리를 밝혔다는 데 의미가 있다”고 말했다. 이어 “향후 정밀한 전달 방식과 병용치료 전략을 검증한다면 난치성 뇌종양의 면역치료 반응을 높이는 새로운 접근법으로 발전할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

이번 연구에는 KAIST 생명과학과 강인 박사후연구원이 제1저자로, 이흥규 교수가 교신저자로 참여했으며, KAIST 신소재공학과 장재범 교수, 건양대학교 의과대학 이성기 교수, 서울성모병원 안스데반 교수 등이 공동연구에 참여했다. 연구 결과는 국제학술지 ‘신호전달 및 표적치료(Signal Transduction and Targeted Therapy)’에 8월 26일 게재됐다. 연구는 한국연구재단 이공분야기초연구사업, 바이오의료기술개발사업, 삼성미래기술육성재단, 보건복지부 한국보건산업진흥원 보건의료기술연구개발사업 등의 지원을 받아 수행됐다.

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