식욕 저하와 에너지 과소모를 유발하는 GFRAL 수용체 차단 전략… ‘사이언스 어드밴시스’ 10월 28일 게재
카이스트(KAIST)는 생명과학과 김호민 교수 연구팀이 의과학대학원 송민호 교수(카이스트 교원창업기업 ㈜토르 테라퓨틱스 대표) 연구팀과 공동으로 암 악액질을 완화하는 항체 후보물질 ‘GB2Ab’를 개발했다고 29일 밝혔다. 암 악액질은 암으로 인해 몸이 영양분을 이용하고 에너지를 쓰는 방식이 달라지면서 근육과 지방이 함께 줄어드는 합병증으로, 단순히 음식을 적게 먹어 살이 빠지는 상태와는 다르다. 영양 공급만으로는 회복이 어려워 환자의 일상생활과 항암치료 지속에 어려움을 준다.
이 과정에 관여하는 물질 중 하나가 ‘GDF15’라는 단백질이다. 암이나 심한 스트레스 등으로 혈액 속 GDF15가 늘어나면, 뇌간에 있는 ‘GFRAL’ 수용체와 결합해 식욕을 떨어뜨리고 에너지 사용에 영향을 주는 신호를 전달한다. 병적인 상태에서는 혈중 GDF15 농도가 정상보다 100배 이상 증가할 수 있는 것으로 알려져 있다.
연구팀은 신호를 보내는 GDF15 자체가 아니라, 이를 받아들이는 GFRAL 수용체를 직접 차단하는 ‘수용체 중심’ 접근에 주목했다. 종양이 계속해서 새로운 GDF15를 만들어내기 때문에 넘쳐나는 GDF15를 지속적으로 중화하려면 많은 양의 약을 자주 투여해야 하는 부담이 있는데, 수용체를 막는 방식으로 이 한계를 우회할 수 있다고 판단한 것이다.
연구팀은 사람 GFRAL 단백질의 세포외 영역을 이용해 생쥐를 면역한 뒤 단일클론항체를 선별했고, 그 결과 GFRAL의 D3 영역에 매우 강하게 결합하는 항체를 발굴해 치료용 항체 형태의 GB2Ab를 제작했다. 항체와 수용체가 결합한 복합체의 결정구조를 2.3 옹스트롬 해상도로 분석한 결과, 항체가 단순히 수용체 표면을 가리는 것이 아니라 GFRAL의 국소 구조를 변화시키면서 결합하는 ‘유도 적합(induced-fit)’ 방식으로 작동함을 확인했다. 특히 항체가 결합하는 위치가 GFRAL과 또 다른 신호전달 단백질 RET가 상호작용하는 부위와 겹쳐 있어, 항체가 신호전달 복합체 형성을 물리적으로 차단하는 원리도 규명했다. 연구팀은 이 구조 정보를 설계도로 활용해 서열 기반 인간화와 구조 기반 인간화를 진행, 생산수율과 안정성을 높인 인간화 항체를 확보했다.
치료 효과는 대장암 세포를 이식해 암 악액질이 발생한 생쥐에서 확인했다. 인간화 항체를 주 1회 3주간 투여한 결과, 항체를 투여한 생쥐는 음식 섭취량이 회복됐고 종양 무게를 뺀 체중이 투여하지 않은 생쥐보다 약 20% 높았다. 근육과 지방의 손실도 줄었고, 물체를 쥐는 힘인 악력은 투여하지 않은 생쥐보다 약 30% 높아 정상 생쥐의 약 90% 수준에 도달했다. 악액질이 이미 시작된 이후에 투여했음에도 지표가 개선됐다는 점에서, 예방이 아니라 진행 중인 악액질을 완화하는 치료제로서의 가능성을 보여준 것이다.
항체 투여로 몸의 긴장 반응과 에너지 사용을 조절하는 교감신경의 과도한 활동도 줄어든 사실도 확인됐다. 암 악액질 상태에서 지나치게 활성화돼 있던 뇌간 신경세포와 척수의 교감신경세포 활성이 항체 투여 후 크게 감소한 것으로, 이는 이번 항체가 먹는 양을 늘리는 데 더해 몸이 에너지를 지나치게 소모하는 과정도 완화할 수 있음을 보여준다.
정상 생쥐에 체중 1kg당 100mg의 고용량을 투여한 시험에서는 체중과 음식 섭취량에 뚜렷한 이상이 관찰되지 않았다. 다만 연구팀은 사람에게 사용할 수 있는 치료제로 개발하려면 추가 시험과 임상시험을 통해 안전성과 효과를 검증해야 한다고 설명했다. 향후 반복투여 독성, 조직 교차반응성, 면역원성, 제조공정 최적화 등의 비임상 개발을 진행하고, 암 악액질 외에 항암치료 관련 체중 감소와 오심·구토 등 GDF15–GFRAL 신호가 관여하는 다른 질환으로의 확장 가능성도 검토할 계획이다.
이번 치료제 후보는 종양 자체를 줄이기보다 암으로 인해 몸이 쇠약해지는 것을 완화하는 데 목적이 있다. 연구팀은 기존 항암제와 함께 사용하면 환자가 체중과 근력을 유지하며 치료를 이어가는 데 도움이 될 수 있을 것으로 보고 있으며, 면역항암제와 병용했을 때의 효과를 확인하기 위한 후속 연구도 진행 중이다. 과도한 교감신경 활성이 항암 면역을 약화시킨다는 기존 연구 결과가 있는 만큼, GDF15–GFRAL 신호 차단이 면역항암제가 더 잘 작동하는 환경을 만드는지도 검증할 예정이다.
김호민 교수는 “이번 연구는 암 악액질에 관여하는 신호를 차단하는 항체를 개발하고, 작동 원리와 효과를 생쥐 실험에서 확인했다는 데 의미가 있다”며 “식욕 회복뿐 아니라 근육과 지방의 손실을 줄이고 신체 기능을 지켜, 암 환자가 치료를 이어갈 힘을 보존하도록 돕는 치료제로 발전시키고자 한다”고 말했다. 송민호 교수는 “축적된 신약개발 역량을 바탕으로 후속 개발을 가속화하고 있다”며 “암 환자의 삶의 질을 높이고 항암치료를 이어가는 데 도움을 줄 수 있는 치료제로 발전시키겠다”고 밝혔다.
이번 연구에는 김소현 박사(카이스트 생명과학과), 이민희 박사(토르 테라퓨틱스), 안진숙(카이스트 생명과학과), 주상현 박사(이노코어 AI-CRED 혁신신약연구단)가 공동 제1저자로 참여했고, 김호민 교수와 송민호 교수가 공동 교신저자로 연구를 주도했다. 연구 결과는 국제학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’에 10월 28일 게재됐다. 이번 연구는 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업(신약개발)과 기초연구사업, 중소벤처기업부, 한국보건산업진흥원, 국가신약개발재단, 카이스트 이노코어 프로그램 등의 지원을 받아 수행됐다.
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