부산대 김광선 교수팀, 다제내성 그램음성균 대상 신규 항균 플랫폼 개발

대장균 유래 TimP 펩타이드와 세포밖 소포체 활용… 폴리믹신 항균 효능 높이는 전략 제시

부산대학교 연구진이 다제내성 그램음성균에 대응할 수 있는 신규 항균 플랫폼을 개발했다. 부산대는 화학과 김광선 교수 연구팀이 대장균의 유전 조절 시스템에서 유래한 펩타이드 ‘TimP’를 활용해 그램음성균의 외막 구조를 재배치하고, 이를 통해 항생제 ‘폴리믹신’의 항균 효능을 높이는 데 성공했다고 28일 밝혔다. 이번 연구는 강한 항생제를 새로 개발하는 방식이 아니라, 세균이 스스로 외막 방어벽을 약화시키도록 유도해 기존 항생제의 효과를 높이는 접근이라는 점에서 차별성을 가진다.

다제내성 그램음성균은 여러 항생제에 내성을 보일 뿐 아니라 견고한 외막 구조를 갖고 있어 치료가 까다로운 병원성 세균으로 꼽힌다. 기존 항생제는 물론 신규 항생제에도 높은 저항성을 보이는 경우가 많아, 신약 개발 속도가 세균의 진화 속도를 따라가기 어려운 상황이 이어지고 있다. 폴리믹신은 그램음성균의 외막을 직접 공격하는 핵심 약물로 알려져 있지만, 내성이 빠르게 나타나고 독성이 높아 임상 활용에 한계가 있었다. 이를 보완하기 위해 서로 다른 기전의 항생제를 함께 투여하는 병용 요법 연구도 진행돼 왔지만, 약동학적 불일치와 세포 독성, 낮은 세균 침투 효율, 내성 유도 가능성 등으로 실제 적용에는 여러 어려움이 있었다.

김광선 교수팀은 이 같은 한계를 넘기 위해 세균의 방어체계 자체를 조절하는 방식에 주목했다. 연구팀은 대장균 sRNA 과발현 라이브러리 스크리닝 과정에서 폴리믹신의 효능을 증가시키는 sRNA인 ‘RyfA’를 발굴했고, 이후 이 sRNA 유전자에서 유래한 펩타이드 TimP가 같은 기능을 한다는 사실을 확인했다.

연구팀은 TimP가 과발현된 조건에서 세균이 TimP를 실은 나노 크기의 세포밖 소포체를 과량 생성한다는 점을 확인했다. 이 세포밖 소포체는 세균 외막 구조를 변화시켜 폴리믹신이 세균 내부로 침투할 수 있는 통로를 열어주는 전달자 역할을 하는 것으로 분석됐다. 또한 연구팀은 AlphaFold 기반 결합 예측과 다양한 표현형 분석을 통해 TimP를 포함한 생체 분자가 세균 외막 단백질인 LamB와 상호작용한다는 점을 규명했다. 이를 통해 기존에는 견고하게 유지되던 외막 구조가 물리적으로 재구성되고, 결과적으로 폴리믹신에 대한 감수성이 높아지는 메커니즘을 확인했다. 연구진은 이 같은 작용이 그램음성균이 공유하는 공통 메커니즘, 즉 종 보존성을 가진다는 점도 함께 제시했다.

연구팀은 확인한 메커니즘을 실제 치료 전략으로 확장해 폴리믹신과 TimP를 동시에 탑재한 세포밖 소포체 플랫폼 ‘PMB@TimP EV’를 구축했다. 한국생명공학연구원과의 공동연구를 통해 해당 플랫폼이 낮은 농도의 폴리믹신만으로도 다제내성 그램음성균에 대한 항균 효능을 높이고, 안전성까지 확보할 수 있음을 확인했다. 이번 연구의 핵심은 항생제 치료의 접근 방식을 바꿨다는 데 있다. 기존 연구가 어떤 항생제를 어떻게 조합할 것인지에 초점을 맞췄다면, 이번 연구는 세균의 유전적 조절 시스템을 역이용해 세균 스스로 방어체계를 약화하도록 만들고, 그 틈을 통해 기존 항생제가 더 효과적으로 작동하도록 한 것이다.

김광선 부산대 교수는 기존 항생제 내성 연구가 주로 항생제 자체의 변형에 집중했다면, 이번 연구는 다제내성균의 복잡한 외막 구조를 정밀하게 제어해 세균 고유의 단백질 시스템을 역이용함으로써 항생제 투과성을 높였다는 점에서 차별화된다고 설명했다. 이어 TimP 펩타이드를 포함한 세포밖 소포체 기반 약물 전달체와 결합하면 독성이 강한 항생제의 사용량은 줄이면서 치료 효과를 높일 수 있다며, 신규 항생제 개발이 지체되는 상황에서 의료 현장의 공백을 메우는 데 기여할 수 있을 것으로 내다봤다.

이번 연구는 한국연구재단의 ‘국가아젠다 기초연구’ 지원을 받아 수행됐다. 부산대 화학과 김광선 교수와 조혜진 박사, 한국생명공학연구원이 공동으로 참여했으며, 연구 성과는 약학 및 약물 내성 분야 국제 학술지 ‘드럭 리지스턴스 업데이트즈(Drug Resistance Updates)’ 온라인 4월 22일자에 게재됐다. 논문 제목은 ‘The sRNA-encoded peptide TimP rewires the Escherichia coli envelope via LamB to sensitize bacteria to polymyxins’이다. 부산대는 이번 성과가 다제내성 그램음성균 치료에서 기존 항생제의 활용 가능성을 넓히고, 세균의 외막 방어체계를 표적으로 삼는 새로운 항균 전략을 제시했다는 점에서 의미가 있다고 설명했다.

이번 연구는 신규 항생제 개발에만 의존하지 않고, 세균의 방어 구조를 조절해 기존 항생제의 효능을 높이는 플랫폼을 제시했다는 점에서 주목된다. 특히 독성과 내성 문제로 활용에 제한이 있었던 폴리믹신의 투여량을 낮추면서 항균 효과를 높일 수 있는 가능성을 보였다는 점에서 향후 다제내성균 치료 전략 연구의 기반이 될 것으로 보인다.

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