별아교세포 발달 시기 핵심 유전자 NR3C1 발견… 성인기 뇌 면역 취약성 결정 원리 제시
사람마다 가진 유전자의 차이는 어린 시절 뇌 발달에는 큰 영향을 주지 않는다. 그러나 나이가 들어 치매 같은 퇴행성 뇌질환이 발병할 때, 왜 어떤 사람은 더 잘 걸리는지가 오랫동안 의문으로 남아 있었다. KAIST와 기초과학연구원(IBS) 공동연구팀이 그 해답의 중요한 단서를 찾아냈다.
연구팀은 뇌 속에서 별 모양을 한 보조세포인 별아교세포(astrocyte)가 면역 반응의 스위치를 지니고 있으며, 이 스위치를 조절하는 핵심 유전자가 성인기의 뇌 면역 취약성을 결정한다는 사실을 세계 최초로 규명했다.
KAIST 생명과학과 정인경 교수와 IBS 혈관연구단 정원석 부연구단장(겸 KAIST 교수) 연구팀은 쥐 모델을 활용해 별아교세포의 발달 시기별 유전자 조절 프로그램을 정밀 분석했다. 그 결과 NR3C1(Glucocorticoid Receptor) 유전자가 출생 직후 발달 단계에서 장기적 면역 억제의 핵심 조절자라는 사실을 밝혔다.
이 유전자가 없는 경우 어린 시절 뇌 발달에는 큰 문제가 없었지만, 성인기에 자가면역성 뇌질환이 발생하면 과도한 염증 반응이 나타나 병이 심각해졌다. 연구진은 NR3C1이 ‘후성유전적 프라이밍(epigenetic priming)’을 통해 면역 반응을 미리 억제하는 역할을 하며, 성인기에도 뇌 면역 균형을 지켜주는 ‘예열 스위치’ 같은 기능을 한다는 사실을 확인했다.
연구팀은 최신 3차원 후성유전체 분석 기술을 적용해 별아교세포 발달 과정에서 전사체, 염색질 접근성, 3차원 게놈 상호작용을 통합 분석했다. 이를 통해 발달 단계별 전사인자 55개를 규명했으며, 그중 NR3C1이 출생 직후 면역 반응 제어의 ‘마스터 키’ 역할을 한다는 점을 밝혀냈다.
특히 NR3C1 결손 쥐 모델은 정상 발달 시에는 큰 문제가 없었지만, 성체 이후 다발성경화증(EAE) 모델에 노출되자 심각한 신경 염증과 손상을 보였다. 이는 NR3C1의 존재가 성인기 뇌 면역 안정성에 결정적임을 입증한 사례였다.
연구팀은 다발성경화증 환자의 병변 데이터를 추가 분석해 NR3C1 결손 별아교세포에서 관찰된 유전자 발현 패턴이 실제 환자에서도 유사하게 나타난다는 사실을 확인했다. 이 결과는 이번 발견이 단순한 동물실험을 넘어 인간 신경질환 병리와 직접적으로 연결됨을 보여준다.
정원석 교수는 “별아교세포의 면역 기능이 후성유전적 기억에 의해 조절된다는 사실을 처음 규명했다”며 “향후 알츠하이머병 같은 퇴행성 뇌질환의 원인 규명에도 중요한 기여를 할 것”이라고 강조했다.
이번 연구 결과는 KAIST 박성완 박사와 박현지 박사과정 학생이 제1저자로 참여했으며, 국제 학술지 『Nature Communications』(IF 15.7) 9월 22일자 온라인판에 게재됐다. 또한 저널은 별도의 해설 글을 통해 이번 연구 성과를 소개하며 그 중요성을 부각시켰다.
정인경 교수는 “이번 연구는 발달 시기의 특정 ‘시간적 조절 창(window of susceptibility)’이 성인기 뇌질환 취약성을 좌우할 수 있음을 보여줬다”며 “게놈 3차 구조 기반 연구는 향후 다발성경화증을 비롯한 면역성 뇌질환의 새로운 발병 원리 이해와 맞춤형 치료 전략 개발로 이어질 것”이라고 말했다.
이번 성과는 뇌 발달과 성인기 질환 사이의 연결고리를 해명하며, 퇴행성 뇌질환의 예방과 치료에 새로운 돌파구를 마련했다는 점에서 의미가 크다.
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