계산적 항체 디자인과 세포 스크리닝 결합해 세포 내부 표적 겨냥… ‘몰레큘러 테라피’ 온라인판 게재
KAIST(총장 배충식)는 생명과학과 오병하 교수 연구팀이 교원창업기업인 단백질 디자인 전문기업 ㈜테라자인(대표 오병하) 연구진과 공동으로, 대표적인 암 유발 돌연변이인 KRAS(G12D)를 가진 암세포만 선택적으로 인식하는 항체를 개발했다고 24일 밝혔다. 연구팀은 컴퓨터 기반 계산적 항체 디자인 기술과 실험을 결합해 기존 방식으로는 개발하기 어려웠던 항체를 설계했으며, 현재 질환 동물 모델에서 효능 검증을 진행하고 있다.
KRAS(G12D)는 세포의 성장과 증식을 조절하는 KRAS 단백질에 특정 돌연변이가 생긴 형태로, 췌장암과 대장암, 폐암 등에서 흔히 발견되는 대표적인 암 유발 돌연변이다. 하지만 KRAS 단백질은 세포 내부에 존재해 기존 항체 치료제로는 직접 표적하기 어려워 오랫동안 ‘치료 불가능한 표적’으로 여겨져 왔다.
연구팀은 세포가 오래되거나 손상된 단백질을 자연스럽게 잘게 분해하는 과정에 주목했다. 세포 안의 KRAS(G12D) 단백질도 이 과정에서 작은 단백질 조각, 즉 네오항원으로 만들어지고 일부는 세포 표면으로 이동해 면역세포에 제시된다. 연구팀은 컴퓨터 기반 계산적 단백질 디자인 기술과 실험적 선별 과정을 결합해 이 암 돌연변이 조각만 정확하게 인식하는 TCR 유사 항체를 개발했다. TCR(T세포 수용체)은 면역세포인 T세포가 세포 표면에 제시된 단백질 조각을 읽고 암세포나 바이러스 감염 세포를 찾아내는 감지기 역할을 하는데, 이번 항체는 항체에 T세포의 ‘눈’을 달아준 것과 같은 원리로 세포 내부 암 돌연변이의 흔적을 선택적으로 인식하도록 설계됐다.
구체적으로 연구팀은 컴퓨터상에서 인공지능 기반 단백질 구조 디자인으로 항체 골격을 1차 설계한 뒤, 효모 표면 디스플레이 라이브러리를 구축하고 실제 포유류 암세포주와 효모를 공동 배양하는 세포 간 교차 스크리닝 기법을 적용했다. 이 과정에서 정상 세포 구조를 인지하는 항체는 탈락시키고 암 신생항원만 인지하는 항체를 분리해 최종 최적화된 고특이성 항체 변이체(C8K10D5-18-DQE 등)를 도출했다. 또한 포항방사광가속기를 이용한 X선 결정학 분석을 통해 항체가 신생항원 변이 펩타이드 중심부의 특정 잔기와 수소 결합 및 이온 결합을 형성하며 정밀하게 결합하는 분자적 메커니즘을 구조적으로 규명했는데, 이 같은 결합 구조의 규명은 세계 최초라고 연구팀은 설명했다.
실험 결과 개발된 항체는 정상 세포나 다른 단백질에는 거의 반응하지 않고 KRAS(G12D) 돌연변이를 가진 암세포만 선택적으로 인식하는 것으로 확인됐다. 대립유전자 복합체 종류에 따른 정밀 분석에서도 다른 대립유전자와의 교차 반응성은 나타나지 않았다.
연구팀은 이 항체를 차세대 면역세포치료제인 CAR-T 유전자 재조합 형태와 이중 T세포 결합체(TCE) 구조인 싱글체인 디아바디(scDb) 형태로 재구성해 적용했다. 환자 세포 유래 모델 실험에서는 정상 상피세포에는 독성을 보이지 않으면서 세포 내부에서 자연 가공돼 표출된 KRAS(G12D) 신생항원을 가진 암세포만 선택적으로 인지해 사멸시키는 효능이 확인됐다.
오병하 교수는 “이번에 개발한 항체는 KRAS(G12D) 돌연변이를 가진 암세포만 선택적으로 식별할 수 있어 정상 세포 손상을 최소화하는 정밀 항체 치료제 개발 가능성을 보여줬다”며 “이번 연구에서 개발한 계산적 항체 디자인 기술은 KRAS뿐 아니라 다양한 암 돌연변이를 표적으로 하는 차세대 항체 치료제 개발에 폭넓게 활용될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 ㈜테라자인 안상필 연구원이 제1저자로 참여했고, 오병하 교수와 ㈜테라자인 정보성 연구소장이 공동 교신저자로 연구를 총괄했다. 제1저자와 교신저자 모두 KAIST 출신 연구진으로 구성됐다. 연구 결과는 유전자·세포 치료 분야 학술지 ‘몰레큘러 테라피(Molecular Therapy)’ 온라인판에 지난 6월 3일 게재됐다.
이번 연구는 ㈜테라자인과 오송첨단의료산업진흥재단 산하 한국신약개발지원센터와의 협업으로 수행됐으며, 과학기술정보통신부 산학연계 신약개발지원사업과 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 진행됐다. 연구팀의 성과는 기존 항체 치료가 접근하지 못했던 세포 내부 암 유발 단백질까지 치료 대상으로 확장할 가능성을 보여준 것으로, 췌장암·대장암 등 난치성 암을 겨냥한 맞춤형 항체 치료제 개발의 기반 기술로 활용될 것으로 기대된다.
#KAIST #테라자인 #KRAS돌연변이 #TCR유사항체 #항체치료제
