장세복 교수팀, RAGE-HMGB1 단백질 결합구조 세계 최초 규명… 차세대 항암제 후보물질 제시
극저온 전자현미경으로 단백질 복합체 구조 해석… 정밀 표적 억제 전략 구현
부산대학교(총장 최재원)는 분자생물학과 장세복 교수 연구팀이 암세포 생존과 밀접하게 연관된 단백질 복합체인 HMGB1-RAGE의 결합 구조를 세계 최초로 원자 수준에서 규명하고, 이를 바탕으로 암세포만을 선택적으로 억제하는 신개념 펩타이드 기반 항암 후보물질을 개발했다고 9일 밝혔다.
연구팀은 극저온 전자현미경(Cryo-EM)을 통해 두 단백질 간 결합 부위를 정밀 분석했으며, 이 결과를 바탕으로 RAGE-HMGB1 복합체 형성을 저해하는 펩타이드를 설계해 암세포 내 신호전달 경로를 효과적으로 차단하는 데 성공했다.
정상세포 독성 없이 폐암·대장암·췌장암에 광범위한 억제 효과
연구에 따르면 해당 펩타이드는 HMGB1와 RAGE의 정전기적 상호작용을 방해해 복합체 형성을 저지하고, 암세포 내 ERK1/2–Drp1 신호 경로를 차단함으로써 자가포식, 세포 증식 및 이동을 억제하는 작용을 보였다.
폐암, 대장암, 췌장암 세포주 실험에서 펩타이드 처리 시 암세포의 ATP 생성이 현저히 감소했고, 세포 이동성 또한 크게 저해되었다. 특히 정상세포에서는 세포 독성이 거의 나타나지 않아 높은 안전성을 확인했다.
면역결핍 마우스를 활용한 폐암 이종이식 모델 실험에서도 펩타이드를 단독 투여한 결과, 종양 크기와 무게가 40% 이상 감소했다. 기존의 RAGE 억제제가 비특이적 작용으로 인한 부작용이 컸던 데 반해, 이번에 개발된 펩타이드는 결합부위에만 선택적으로 작용하는 표적성이 높은 구조로 설계돼 치료제 확장 가능성이 높다는 평가를 받았다.
차세대 정밀항암제 전략… “독성 최소화, 효과 극대화”
장세복 교수는 “기존 RAGE 억제제는 낮은 특이성과 독성 문제로 임상 한계가 있었지만, 이번 연구에서 제시한 펩타이드는 단백질 간 상호작용을 정밀하게 차단하는 방식으로, 암세포만 선택적으로 억제할 수 있는 새로운 전략”이라고 설명했다.
이번 연구성과는 생의학 분야 국제 저명 학술지 『Biomedicine & Pharmacotherapy』 2025년 4월 29일자 온라인판에 게재되었으며, 국내 특허도 등록을 완료한 상태다.
- 논문 제목: Cryo-EM structure of HMGB1-RAGE complex and its inhibitory effect on lung cancer
- DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118088
해당 연구는 과학기술정보통신부와 교육부·한국연구재단의 기초연구 및 개인기초연구지원사업의 지원으로 수행되었으며, 장세복 교수가 교신저자로, 금정제약 정미숙 대표이사가 공동 교신저자로 참여했다. 김현진 전임연구원이 제1저자로 이름을 올렸다.
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